COMPARATIVE STUDYING OF THE EFFECTS OF IMIDAZOLE AND ITS DERIVATIVE 1-(2-ISOPROPYL-1H-IMIDAZOLYL-1)-1-(1H-IMIDAZOLYL)-METANIMIN ON THE ISOLATED HEART OF THE FROG

Full Text

Сердечно-сосудистая система обеспе- чивает адаптивность организма при ме- няющихся условиях окружающей среды. Сложная структура сердца - органа, ответ- ственного за поддержание работы всей сис- темы, позволяет как поддерживать доста- точный уровень обмена веществ в целом организме, так и обеспечивать механизмы саморегуляции, расположенные в самом органе. Это возможно благодаря уникаль- ному строению тканей сердца, наличию собственной системы кровоснабжения, пейсмекерных клеток, проводящих импуль- сы путей и воспринимающих единиц для лигандов экзо- и эндогенного происхожде- ния - рецепторов, дающих возможность ре- гулировать работу сердца при развитии па- тологий, возникающих вследствие сущест- вования организма вне оптимальных усло- вий обитания. © Рыбакова Т. А., Зайнулин Р. А., Романова И. Д., 2015. Рыбакова Татьяна Алексеевна (tatiana.rybakova91@yandex.ru), магистрант биологического факультета; Зайнулин Руслан Анасович (tedd@mail333.com), доцент кафедры физиологии человека и животных; Романова Ирина Дмитриевна (romanova_id@mail.ru), доцент кафедры физиологии человека и животных Самарского государственного университета, 443011, Россия, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1. Среди синтезируемых в настоящее время лекарственных препаратов, призван- ных обеспечить нормализацию сердечной деятельности, чаще всего упоминаются вещества, влияющие через центральную нервную систему. К таковым относятся и производные имидазола, которые имеют разносторонние эффекты - противоопухо- левые, противомикробные и другие [1, 2]. В работах, посвященных изучению данных влияний, не упоминается их возможное действие непосредственно на кардиальные клетки. Однако в литературе есть упомина- ние о наличии в сердце собственных ими- дазолиновых рецепторов [3, 4], что указы- вает на обязательное рассмотрение и дан- ного аспекта влияния рассматриваемой группы соединений. 1-(2-изопропил-1Н- имидазолил-1)-1-(1Н-имидазолил)-метани- мин, относящийся к данному классу ве- ществ, является новым и неисследованным производным, представляющим опреде- ленный интерес в плане изучении его кар- диотропного влияния, поскольку обзор ра- бот по данной теме показал, что агонисты имидазолиновых рецепторов отвечают всем современным требованиям, предъяв- ляемых к лекарственным средствам [5]. В рамках данного исследования определенный интерес представляет сравнитель- ное изучение влияния на изолированное сердце лягушки 1-(2-изопропил-1Н-имида- золил-1)-1-(1Н-имидазолил)-метанимина и его прекурсора имидазола. Условия и методы исследования В ходе работы на препаратах изолированного по Штраубу сердца лягушки ис- пользовалась градуированная канюля, вве- денная в желудочек сердца через луковицу аорты. В первой серии из 6 экспериментов по- следовательно в канюлю шприцом вводи- лись раствор Рингера для холоднокровных животных (NaCl - 6,5 г/л; KCl - 0,2 г/л; CaCl2 - 0,2 г/л; NaHCO3 - 0,3 г/л) и имидазо- ла в концентрации 10 -4 моль/л в количествах, последовательно возрастающей пост- нагрузки: 0 мл, 0,054 мл, 0,108 мл, 0,162 мл, 0,216 мл, 0,270 мл и 0,324 мл. Во второй се- рии из 6 экспериментов в тех же условиях тестировался раствор 1-(2-изопропил-1Н- имидазолил-1)-1-(1Н-имидазолил)-метанимина в концентрации 10 -4 моль/л. Для обеспечения физиологических усло- вий деятельности сердца его наружная по- верхность регулярно орошалась раствором Рингера для холоднокровных животных. Для статистической обработки и построения гра- фиков использовался программный пакет SigmaPlot 11.0 с использованием парного t-теста. Полученные данные представлены как средние значения ± стандартные ошибки. Статистически значимыми считались измене- ния со значениями р ≤ 0,05. Результаты и их обсуждение Проведенные эксперименты продемон- стрировали более выраженное влияние на изолированное сердце лягушки имидазола, чем 1-(2-изопропил-1Н-имидазолил-1)-1- (1Н-имидазолил)-метанимина, взятого в той же концентрации. Общая направленность эффектов имидазола выражалась в снижении таких показателей, как частоты сердечных со- кращений и минутного объема сердца. Та- кая же тенденция была выявлена при изу- чении 1-(2-изопропил-1Н-имидазолил-1)-1- (1Н-имидазолил)-метанимина. Однако из- менения, вызванные действием прекурсора, были более выраженными, чем изменения, вызванные действием производного. По- добные различия могут быть учтены при рассмотрении 1-(2-изопропил-1Н-имидазо- лил-1)-1-(1Н-имидазо-лил)-метанимина в качестве лекарственного препарата, по- скольку это позволит использовать препа- рат как в малых дозах при начальных из- менениях в работе сердца, так и в значи- тельных при накопленных отклонениях, суммирование которых приводит к разви- тию патологических состояний. На рис. 1 показано изменение частоты сердечных сокращений при действии исследуемых веществ. Прослеживается снижение частоты сердечных сокращений с ростом постнагрузки. Максимальное отклонение при действии имидазола составило 48,57 ± 7,13 % (р < 0,001). На рис. 2 отражены изменения ударного объема при действии имидазола и 1-(2- изопропил-1Н-имидазолил-1)-1-(1Н-имидазо- лил)-метанимина. Примечательно, что в обо- их случаях нет четкой зависимости показа- телей от величины пост-нагрузки. На рис. 3 отмечены изменения минутного объема сердца. Максимально отклоне- ние, вызванное действием имидазола, соста- вило -37,56 ± 7,97 %. Проведенные эксперименты демонстрируют схожие эффекты имидазола и его производного 1-(2-изопропил-1Н-имидазолил- 1)-1-(1Н-имидазолил-1)-метанимина в кон- центрации 10-4 моль/л. Однако отмечается более выраженное влияние прекурсора по сравнению с его производным. Это позволя- ет рассматривать 1-(2-изопропил-1Н-имида- золил-1)-1-(1Н-имидазолил-1)-метанимин как возможный аналог сердечных препаратов имидазола, обладающих гипотензивным дей- ствием, но, в то же время, оказывающего ме- нее выраженное влияние, что, в свою очередь, открывает возможность его использования при первых признаках патологии. Использо- вание известных препаратов имидазола огра- ничено на ранних этапах развития заболева- ния вследствие их высокой активности. Сохраняется необходимость более полного исследования механизмов действия ис- следуемого соединения, уточнения воспри- нимающих звеньев, раскрытия фармакоди- намики и фармакокинетики, определения побочных эффектов, вызваемых использова- нием 1-(2-изопропил-1Н-имидазолил-1)-1-(1Н- имидазолил-1)-метанимина. а б Рис. 1. Изменение частоты сердечных сокращений при действии раствора имидазола (а) и 1-(2-изопропил-1Н-имидазолил-1)-1-(1Н-имидазолил)-метанимина (б) на изолированное сердце лягушки при различных объемах заполнения градуированной канюли Примечание. Отличия от исходного уровня статистически достоверны с уровнем значимости: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 а б Рис. 2. Изменение ударного объема сердца при действии раствора имидазола (а) и 1-(2- изопропил-1Н-имидазолил-1)-1-(1Н-имидазолил)-метанимина (б) на изолированное сердце лягушки при различных объемах заполнения градуированной канюли а б Рис. 3. Изменение минутного объема сердца при действии раствора имидазола (а) и 1-(2- изопропил-1Н-имидазолил-1)-1-(1Н-имидазолил)-метанимина (б) на изолированное сердце лягушки при различных объемах заполнения градуированной канюли Примечание. Отличия от исходного уровня статистически достоверны с уровнем значимости: * - р < 0,05; ** - р < 0,01 В дальнейшем требуется тщательное изу- чение данного соединения, поскольку в литера- туре упоминается наличие таких свойств про- изводных имидазола, как их канцерогенность и высокая токсичность [6]. Кроме того, необхо- димо изучить эффективность данного вещества при его взаимодействии с другими лекарствен- ными препаратами, что является важным для пациентов, вынужденных прибегать к постоян- ному приему лекарств, например, диабетиков. Проведенный эксперимент позволяет выдвинуть гипотезу о непосредственном влиянии исследуемого производного имида- зола на клетки миокарда. Точкой приложения воздействия, по-видимому, являются имида- золиновые рецепторы, молекулярная струк- тура и механизмы передачи сигнала которых плохо изучены: есть предположения об опо- средованном эффекте альфа-2-адренорецеп- торов через ионные каналы [3, 4]. Обзор литературы показал, что 1-(2- изопропил-1Н-имидазолил-1)-1-(1Н-имида- золил-1)-метанимин, являясь агонистом ими- дазолиновых рецепторов, может быть рас- смотрен как возможный кандидат на роль лекарственного препарата, воздействующего на сердечнососудистую систему. Заключение 1-(2-изопропил-1Н-имидазолил-1)-1-(1Нимидазолил-1)-метанимин подобно своему прекурсору - имидазолу, вызывает урежение частоты сердечных сокращений и уменьше- ние минутного объема сердца. Однако дей- ствие производного имидазола имеет менее выраженный характер.

About the authors

Tatyana Alekseevna Rybakova

Samara State University

Email: tatiana.rybakova91@yandex.ru
443011, Russia, Samara, Academic Pavlov Str., 1

Ruslan Anasovich Zainulin

Samara State University

Email: tedd@mail333.com
443011, Russia, Samara, Academic Pavlov Str., 1

Irina Dmitrievna Romanova

Samara State University

Email: romanova_id@mail.ru
443011, Russia, Samara, Academic Pavlov Str., 1

References

Supplementary files