NEUROCHEMICAL REGULATOR OF REPRODUCTION KISSPEPTIN AS A POTENTIAL REGULATOR OF CIRCADIAN RHYTHMS

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Kisspeptin is a most important peptide responsible for fertility and normal functioning of the reproductive system in mammals including human. The peptide stimulates a release of honadotropinreleasing hormone (GnRH), which is a messenger of hormonal reproductive signal. Besides, there are evidences that kisspeptin receptors are involved in regulatory mechanisms of feeding, metabolism, and responses to stress. One of the poorly studied aspects of kisspeptin physiological activity is its potential involvement in the control of biological rhythms in mammals including human. In the paper, the data of literature on physiological activity of kisspeptin alone with own results of author’s electrophysiological studies on the peptide effects on activity of neurons of the suprachiasmatic nucleus circadian oscillator are presented.

Full Text

Открытие полипептидного регулятора кисспептина произошло в 1996 году, однако сначала он рассматривался в качестве су- прессора метастазов клеточных линий ме- ланомы [1]. Впоследствии, с 2003 года, на- чалось активное изучение кисспептина в качестве регулятора фертильности млеко- питающих и человека. Высокое содержание данного полипептида сначала было обнару- жено в плаценте [2; 3], а затем и в семенни- ках, яичниках [2]. В центральной нервной системе экспрессия кисспептина и его ре- цепторов осуществляется в основном в пре- делах гипоталамуса: аркуатном ядре и анте- ровентральном перивентрикулярном ядре [4]. Функционально кисспептиновые нейро- ны находятся в тесном взаимодействии с нейроэндокринной системой гонадотропин рилизинг-гормона (далее - ГнРГ). Кисспеп- тин стимулирует нейроны, продуцирующие ГнРГ, что приводит к высвобождению дан- ного гормона [5]. Помимо этого кисспептин image © Ткачёва М. А., Инюшкин А. Н., 2016. Ткачёва Маргарита Андреевна, (tkachevara@mail.ru), аспирант кафедры физиологии человека и животных; Инюшкин Алексей Николаевич, (ainyushkin@mail.ru), заведующий кафедрой физиологии человека и животных Самарского университета, 443086, Россия, г. Самара, Московское шоссе, 34. регулирует высвобождение лютеинизи- рующего гормона [6]. О непосредственной связи кисспептина с репродуктивной функцией свидетельствуют данные о том, что у людей с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом имеются мутации гена, кодирующего рецептор кисспептина [7]. Использование мышей с нокаутом генов, кодирующих кисспептин, позволило более подробно исследовать механизм функционирования кисспептиновой системы в период полового созревания и половой зрелости [8]. Прежде всего, у живот- ных с данным дефектом был обнаружен гипогонадотропный гипогонадизм. Введение же кисспептина приводило к стимуляции секреции эндогенного ГнРГ [9]. В после- дующих исследованиях данные результаты получили новые экспериментальные под- тверждения [10]. Важно отметить тот факт, что в случае наличия полиморфизма в гене рецептора кисспептина у млекопитающих и человека наблюдается преждевременное по- ловое созревание [11]. В некоторых работах показано, что ре- продуктивная активность кисспептина может носить сезонный характер, что выража- ется в его регулирующем влиянии на сезонное воспроизведение потомства. Эта особен- ность полипептидного регулятора подтверждена в исследованиях на сирийских хомя- ках. Эксперименты проводились в условиях различного светового режима, отличавшего- ся продолжительностью светлого и тёмного времени суток. Увеличение продолжитель- ности ежесуточного периода дневного осве- щения закономерно приводило к увеличе- нию сексуальной активности животных [12]. При этом введение кисспептина-10 сирий- ским хомякам в условиях фотоингибирова- ния (короткого светового периода), приво- дило к восстановленнию репродуктивной активности [13]. Известно так же, что у овец репродуктивная активность повышается при небольшом увеличении светового периода, но снижается при более значительном его увеличении [14]. Установлено, что введение кисспептина в анэструс также провоцирует овуляцию [15]. Относительно недавно было показано, что подъём концентрации ГнРГ и лютеинизирующего гормона (далее - ЛГ) в ответ на введение кисспептина у овцематок более выражен в период анэструса по срав- нению с лютеиновой фазой [16]. Кроме того, экспрессия кисспептина оказалась более вы- раженной в условиях сезонного анэструса по сравнению с сезоном репродуктивной актив- ности [17]. В настоящее время хорошо известно, что стероидные гормоны, которые выраба- тываются половыми железами, кроме своей основной гормональной функции одновре- менно являются нейрохимическими сигна- лами обратной связи с гипоталамусом. Дан- ный контур обратной связи необходим для адекватной регуляции продукции и высво- бождения ГнРГ. Рецепторы эстрогенов в этом контуре являются факторами транс- крипции, и существуют в виде двух изо- форм: Эрα и ЭРβ. В данном случае эстроге- ны стимулируют продукцию и высвобожде- ние ЛГ [18; 19]. Однако, у некоторых живот- ных (например, у крыс) нейроны, продуци- рующие ГнРГ, характеризуются дефицитом Эрα [20]. Это может свидетельствовать о на- личии нейрохимического посредника в цепи передачи сигнала. Таким посредником в эст- роген-индуцированном выбросе ЛГ может служить кисспептин. Кроме того, было от- мечено, что экспрессия кисспептина в пара- вентрикулярном ядре (далее - ПВЯ) крыс наиболее высока в фазу проэструса в вечер- нее время, в то время как уровень экспрессии кисспептина в аркуатном ядре в это время наоборот был на самом низком уровне. Экс- прессия кисспептина возрастала в ПВЯ во время выброса ЛГ у крыс с удаленными яич- никами, в то время как экспрессия кисспеп- тина в аркуатном ядре была на самом низком уровне в течение этого времени. Экспрессия кисспептина в ПВЯ способствует выбросу ЛГ; в то же время, кисспептиновые нейроны в аркуатном ядре неактивны во время вы- броса ЛГ. Кроме того, большинство кис- спептиновых нейронов в ПВЯ и аркуатном ядре экспрессируют Эрα. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что кис- спептиновые нейроны в ПВЯ играют замет- ную роль в опосредовании сигналов эстроге- на для генерации преовуляторных выбросов ЛГ у крыс [21]. Рядом исследований под- тверждена роль кисспептина в регуляции секреции ЛГ. Введение экзогенного кисспеп- тина вызывает секрецию ЛГ, что приводит к овуляции, например, у крыс [22; 23]. Кроме того, у крыс эстроген-индуцированный пре- овуляторный выброс ЛГ, индуцированный эстрогенами, подавляется введением антител к кисспептину [24; 25]. Наиболее выраженная экспрессия пе- риферического кисспептина в организме бы- ла обнаружена в синцитиотрофобластных клетках плаценты [26; 27]. Прогрессивное повышение уровня кисспептина в плаценте обнаруживается по ходу увеличения срока беременности; этот уровень был до 7000 раз выше, чем у контрольной группы небере- менных [28; 29]. Помимо беременности, уро- вень кисспептина может увеличиваться при трофобластической болезни и гестационной неоплазии трофобласта [30; 31]. Точная функция кисспептина в этих случаях остает- ся неясной, хотя имеется предположение о том, что он может действовать в качестве регулятора активности клеток трофобласта [28]. На основании дальнейших исследова- ний кисспептина было сделано предложение о наличии связи между уровнем кисспептина и степенью угрозы выкидыша. Было отмече- но, что уровни плацентарного кисспептина были ниже у женщин с повторными выки- дышами по сравнению с уровнем кисспепти- на в плацентарной ткани при планово пре- рванной беременности [32]. В результате та- ких исследований были сделаны предполо- жения, что кисспептин может использоваться в качестве нового потенциального марке- ра для выявления беременных женщин с по- вышенным риском выкидыша. Хорошо известно, что масса тела мо- жет влиять на фертильность. К настоящему времени относительно подробно изучена роль ряда нейропептидных регуляторов, влияющих на вес тела и расход энергии. Один из них - лептин представляет собой пептидный регулятор, вырабатываемый ади- поцитами [33]. Кроме своей наиболее из- вестной функции - угнетающего влияния на потребление пищи, лептин может участво- вать в регуляции репродукции. В частности, описаны случаи бесплодия, возникающего в условиях дефицита лептина [34; 35]. Однако, ГнРГ нейроны не имеют рецепторов для многих основных метаболических сигналь- ных пептидов, в том числе инсулина и леп- тина [36]. Предполагается, что кисспептин выполняет роль посредника между сигнали- зацией лептина и функцией ГнРГ нейронов. Известно, что уровень кисспептина повыша- ется после введения экзогенного лептина [37]. В ходе исследований влияния ограни- чения пищевого рациона у крыс было, в ча- стности, показано, что наблюдающееся в данных условиях уменьшение уровня гипо- таламической мРНК кисспептина вызывает отсрочку в наступлении половой зрелости. Кроме того, введение кисспептина крысам с хронической его недостаточностью в препу- бертатном периоде в определённой степени восстанавливает скорость полового созрева- ния [38]. Тем не менее, специфический нока- ут рецепторов лептина не ингибирует раз- множение грызунов, и данные результаты позволяют предположить, что кисспептин не является критическим компонентом для реа- лизации роли лептина в воспроизводстве по- томства [39]. Опосредующие эффекты лептина на фертильность были исследованы также пу- тем целенаправленных генетических мани- пуляций в отношении ГАМКергических (преимущественно ингибирующих) нейро- нов, и глутаматергических (возбуждающих) нейронов первого порядка у мышей. Было обнаружено, что у мышей с ГАМКергиче- ской ко-экспрессией наблюдается задержка полового созревания и снижение параметров репродуктивной функции, в то время как мыши с нормальной глютаминэргической ко-экспрессией имели нормальное пубертат- ное развитие репродуктивной функции. Эти данные свидетельствуют о том, что лептин, регулярующий активность ГАМКергических нейронов, может передавать сигналы энерге- тического баланса через кисспептиновые нейроны и таким образом регулировать ре- продуктивную функцию [40]. В другом ис- следовании изучали влияние введения кис- спептина на обезьянах в условиях ограниче- ний пищевого рациона. У обезьян, которым пища давалась по определённым часам с промежутками в 12, 18 или 24 часа, в ответ на внутривенное введение кисспептина про- исходило высвобождение тестостерона, хотя средний уровень тестостерона через 3 часа после инъекции был ниже у животных с ре- жимом кормления через 18 и 24 часа по сравнению с режимом кормления через 12 часов. Кроме того, длительное голодание (18 и 24 ч) привело к задержке первоначаль- ного подъема тестостерона в ответ на инъек- ции кисспептина. Эти результаты свиде- тельствуют о том, что пост-индуцированное подавление репродуктивной оси может включать в себя ослабленную восприимчи- вость к эндогенному кисспептину, хотя точ- ный механизм этого явления требует даль- нейшей проверки [41]. Недавние исследования показали, что осциллятор супрахиазматического ядра ги- поталамуса может задавать ритм высвобож- дения важнейшего полипептидного регуля- тора фертильности кисспептина. Помимо этих данных, был сделан ряд предположе- ний, в том числе и о том, что кисспептин способен регулировать активность нейронов супрахиазматического ядра по принципу об- ратной связи, однако эти данные до сих пор не были экспериментально подтверждены. В ходе проведенного нами исследования in vitro на фронтальных срезах гипоталамуса крыс-самцов весом 70-120 г было исследо- вано влияние кисспептина на показатели спайковой активности и мембранный потен- циал, а так же входное сопротивление мем- браны нейронов супрахиазматического ядра гипоталамуса. Для проведения исследова- ний, была использована техника внеклеточ- ной регистрации спайковой активности ней- ронов супрахиазматического ядра. В ходе проведенного исследования были выявлены следующие особенности: аппликация 50 нМ кисспептина в перфузионный раствор спо- собствовала увеличению роста средней час- тоты генерации потенциалов действия на 0,73 имп/с (P < 0,05, n = 24). При этом одно- временно с увеличением средней частоты генерации потенциалов действия, происхо- дило снижение энтропии логарифма распре- деления межспайковых интервалов (P < 0,05). Данные результаты были свиде- тельством того, что происходило уменьше- ние степени нерегулярности генерации спай- ков. Исследование также включало в себя проведение пэтч-клэмп регистрации мем- бранного потенциала (n = 17). Было установ- лено, что при воздействии кисспептина на- блюдается небольшая, но статистически зна- чимая деполяризация мембраны на 2,2 ± 0,7 мВ (P < 0,05) при одновременном повышении входного сопротивления мем- браны клеток на 131 ± 41 мОм (P < 0,05). В результате исследования была подтверждена гипотеза о влиянии кисспептина на показатели активности нейронов супрахи- азматического ядра. Полученные результаты в совокупности с данными об экспрессии кисспептиновых рецепторов в данном ядре позволяют следать вывод о том, что регуля- тор фертильности кисспептин представляет собой нейрохимический фактор, который выполняет роль нейрохимического сигнала в петле хронобиологической циркадианной обратной связи и оказывает непосредствен- ное влияние на функцию супрахиазматиче- ского ядра гипоталамуса.
×

About the authors

Margarita Andreevna Tkacheva

Samara University

Email: tkachevara@mail.ru
443086, Russia, Samara, Moskovskoye Shosse, 34

Alexey Nikolaevich Inyushkin

Samara University

Email: ainyushkin@mail.ru
443086, Russia, Samara, Moskovskoye Shosse, 34

References

  1. KISS-1, New gene malignant melanoma metastasis suppressor human / D. X. Lee, M. E. Miele, K. K. Phillips [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. 1996. Vol. 88. P. 1731-1737.
  2. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor / T. Ohtaki, Y. Shintani, S. Honda [et al.] // Nature. 2001. Vol. 411 P. 613-617.
  3. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1 / A. I. Muir, L. Chamberlain, N. A. Elshourbagy [et al.] // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 28969-28975.
  4. A role for kisspeptins in the regulation of gonadotropin secretion in the mouse / M. L. Gottsch, M. J. Cunningham, J. T. Smith [et al.] // Endocrinology. 2004. Vol. 145. P. 4073-4077.
  5. Liu X., Lee K., Herbison A. E. Kisspeptin excites gonadotropin-releasing hormone neurons through a phospholipase C/calcium-dependent pathway regulating multiple ion channels // Endocrinology. 2008. Vol. 149. P. 4605-4614.
  6. Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamicpituitary-gonadal axis / E. L. Thompson, M. Patterson, K. G. Murphy [et al.] // J. Neuroendocrinol. 2004. Vol. 16. P. 850-858.
  7. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54 / N. de Roux, E. Genin, J. C. Carel [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003. Vol. 100. P. 10972-10976.
  8. The GPR54 gene as a regulator of puberty / S. B. Seminara, S. Messager, E. E. Chatzidaki [et al.] // The New England Journal of Medicine. 2003. Vol. 349. P. 1614-1627.
  9. Hypogonadotropic hypogonadism in mice lacking a functional Kiss1 gene / X. d'Anglemont de Tassigny, L. A. Fagg, J. P. Dixon [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007. Vol. 104. P. 10714-10719.
  10. Kiss1-/- mice exhibit more variable hypogonadism than Gpr54-/- mice / R. Lapatto, J. C. Pallais, D. Zhang [et al.] // Endocrinology. 2007. Vol. 148. P. 4927-4936.
  11. Ko J. M, Lee H. S, Hwang J. S. KISS1 gene analysis in Korean girls with central precocious puberty: a polymorphism, p.P110T, suggested to exert a protective effect // Endocr. J. 2010. Vol. 57. P. 701-709.
  12. Kisspeptin mediates the photoperiodic control of reproduction in hamsters / F. G. Revel, M. Saboureau, M. M. Masson-Pevet [et al.] // Curr. Biol. 2006. Vol. 16. P. 1730-1735.
  13. Kisspeptin and seasonality in sheep. Peptides / I. J. Clarke, J. T. Smith, A. Caraty [et al.] // 2009. Vol. 30. P. 154-163.
  14. KiSS-1 messenger ribonucleic acid expression in the hypothalamus of the ewe is regulated by sex steroids and season / J. T. Smith, C. M. Clay, A. Caraty [et al.] // Endocrinology. 2007. Vol. 148. P. 1150-1157.
  15. Kisspeptin synchronizes preovulatory surges in cyclical ewes and causes ovulation in seasonally acyclic ewes / A. Caraty, J. T. Smith, D. Lomet [et al.] // Endocrinology. 2007. Vol. 148. P. 5258-5267.
  16. Seasonal variation in the gonadotropin-releasing hormone response to kisspeptin in sheep: possible kisspeptin regulation of the kisspeptin receptor / Q. Li, A. Roa, I. J. Clarke [et al.] // Neuroendocrinology. 2012. Vol. 96. P. 212-221.
  17. Effects of pinealectomy and short day lengths on reproduction and neuronal RFRP-3, kisspeptin, and GnRH in female Turkish hamsters / D. J. Piekarski, S. G. Jarjisian, L. Perez [et al.] // J. Biol. Rhythms. 2014. Vol. 29. P. 181-191.
  18. Characterization of the hypothalamicpituitary-gonadal axis in estrogen receptor (ER) Null mice reveals hypergonadism and endocrine sex reversal in females lacking ERalpha but not ERbeta / J. F. Couse, M. M. Yates, V. R. Walk- er [et al.] // Mol. Endocrinol. 2003. Vol. 17. P. 1039-1053.
  19. Definition of estrogen receptor pathway critical for estrogen positive feedback to gonadotropin-releasing hormone neurons and fertility / T. M. Wintermantel, R. E. Campbell, Porteous [et al.] // Neuron. 2006. Vol. 52. P. 271-280.
  20. Herbison A. E., Theodosis D. T. Immunocytochemical identification of oestrogen receptors in preoptic neurones containing calcitonin gene-related peptide in the male and female rat // Neuroendocrinology. 1992. Vol. 56. P. 761-764.
  21. Kiss1 neurons in the forebrain as central processors for generating the preovulatory luteinizing hormone surge / J. T. Smith, M. Popa, D. K. Clifton [et al.] // J. Neurosci. 2006. Vol. 26. P. 6687-6694.
  22. Аdministration of metastin induces marked gonadotropin release and ovulation in the rat / H. Matsui, Y. Takatsu, S. Kumano [et al.] // Peripheral Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. Vol. 320. P. 383-388.
  23. Characterization of the potent luteinizing hormone-releasing activity of KiSS-1 peptide, the natural ligand of GPR54 / V. M. Navarro, J. M. Castellano, R. Fernandez-Fernandez [et al.] // Endocrinology. 2005. Vol. 146. P. 156-163.
  24. Involvement of anteroventral periventricular metastin/kisspeptin neurons in estrogen positive feedback action on luteinizing hormone release in female rats / S. Adachi, S. Yamada, Y. Takatsu [et al.] // J. Reprod. Dev. 2007. Vol. 53. P. 367-378.
  25. Involvement of central metastin in the regulation of preovulatory luteinizing hormone surge and estrous cyclicity in female rats / M. Kinoshita, H. Tsukamura, S. Adachi [et al.] // Endocrinology. 2005. Vol. 146. P. 4431-4436.
  26. Kisspeptin-10, a KiSS-1/metastinderived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts / M. Bilban, N. Ghaffari-Tabrizi, E. Hintermann [et al.] // J. Cell Sci. 2004. Vol. 117. Pt. 8. P. 1319-1328.
  27. Roseweir A. K, Katz A. A, Millar R. P. Kisspeptin-10 inhibits cell migration in vitro via a receptor-GSK3 beta-FAK feedback loop in HTR8SVneo cells // Placenta. 2012. Vol. 33. P. 408-415.
  28. Dramatic elevation of plasma metastin concentrations in human pregnancy: metastin as a novel placenta-derived hormone in humans / Y. Horikoshi, H. Matsumoto, Y. Takatsu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 914-919.
  29. Reduced levels of plasma kisspeptin during the antenatal booking visit are associated with increased risk of miscarriage / C. N. Jayasena, A. Abbara, C. Izzi-Engbeaya [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. P. 2652-2660.
  30. Transcriptional expression of genes involved in cell invasion and migration by normal and tumoral trophoblast cells / J. L. Janneau, J. Maldonado-Estrada, G. Tachdjian [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 5336-5339.
  31. Plasma kisspeptin is raised in patients with gestational trophoblastic neoplasia and falls during treatment / W. S. Dhillo, P. Savage, G. Murphy [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 291. P. 878-884.
  32. Expression of Kisspeptin and its receptor GPR54 in the first trimester trophoblast of women with recurrent pregnancy loss / D. W. Park, S. K. Lee, S. R. Hong [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 2012. Vol. 67. P. 132-139.
  33. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffei [et al.] // Nature. 1994. Vol. 372. P. 425-432.
  34. Chehab F. F., Lim M. E., Lu R. Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin // Nat. Genet. 1996. Vol. 12. P. 318-320.
  35. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea / C. K. Welt, J. L. Chan, J. Bullen [et al.] // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 987-997.
  36. Gene networks and the neuroendocrine regulation of puberty / S. R. Ojeda, C. Dubay, A. Lomniczi [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. 2010. Vol. 324. P. 3-11.
  37. KiSS-1 neurones are direct targets for leptin in the ob/ob mouse / J. T. Smith, B. V. Acohido, D. K. Clifton [et al.] // J. Neuroendocrinol. 2006. Vol. 18. P. 298-303.
  38. Changes in hypothalamic KiSS-1 system and restoration of pubertal activation of the reproductive axis by kisspeptin in undernutrition / J. M. Castellano, V. M. Navarro, R. Fernandez-Fernandez [et al.] // Endocrinology. 2005. Vol. 146. P. 3917-3925.
  39. Leptin's effect on puberty in mice is relayed by the ventral premammillary nucleus and does not require signaling in Kiss1 neurons / J. Jr. Donato, R. M. Cravo, R. Frazao [et al.] // J. Clin. Invest. 2011. Vol. 121. P. 355-368.
  40. Leptin-responsive GABAergic neurons regulate fertility through pathways that result in reduced kisspeptinergic tone / C. Martin, M. Navarro, S. Simavli [et al.] // J. Neurosci. 2014. Vol. 34. P. 6047-6056.
  41. Primate HPT axis response to the peripheral kisspeptin challenge under different time periods of food restriction in monkeys / F. Wahab, B. Atika, T. Huma [et al.] // Horm. Metab. Res. 2014. Vol. 46. P. 187-192.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2016 Proceedings of young scientists and specialists of the Samara University

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies